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宫颈癌免疫治疗：精准医学的到来

来源：VIP说 2020-08-04

KEYNOTE-158 帕博丽珠单抗 Keytuda PD-L1 宫颈癌

宫颈癌是女性高发肿瘤之一，HPV感染是其最高危风险因子。宫颈癌的传统标准治疗方式包括外科手术、放疗、系统治疗以及这些治疗的联合方式等，但患者临床结局仍然较差，尤其局部晚期和复发/转移的患者。
 
在复发转移宫颈癌中，基于紫杉醇和顺铂的化疗或两药联合贝伐珠单抗可将中位OS提高至18个月，但是一旦进展，进一步的药物选择仍然很有限。
 
2020年2月《Annals of Translational Medicine》（IF=3.297）发表的一篇评论文章“Immunotherapy in cervical cancer: the advent ofprecision medicine”对帕博丽珠单抗治疗晚期宫颈癌的Ⅱ期篮子试验KEYNOTE-158中期分析结果进行了优势和研究局限的评论。
 
KEYNOTE-158是一项Ⅱ期的篮子研究，入组了多种晚期和/或转移性实体瘤患者。
 

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在本研究中，共有98例女性患者接受了帕博丽珠单抗200mg每3周的治疗，最长治疗35个周期，或直到疾病进展、不可耐受毒性、医生或患者决定停止治疗。
 
主要研究终点为ORR。PD-L1阳性患者共82例，占总人群的83.7%。
 

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中期分析显示，以RECIST标准评估的总体人群的ORR为12.2%（12例），包括3例CR和9例PR，75%的应答患者可持续应答9个月或以上。所有有应答的患者都为PD-L1阳性。
 
PD-L1阳性亚组的ORR达到14.6%，并且该亚组相比PD-L1阴性组具有更长的OS（11 vs 9.4个月）。总体人群的疾病控制率DCR达到30%，经过中位10.2个月的随访期后中位DOR尚未达到。
 
安全性数据显示与之前的报道相比安全性是可控的，12例（12.2%）患者出现严重不良事件SAE。
 

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基于这项研究，FDA加速批准帕博丽珠单抗用于PD-L1阳性的晚期宫颈癌治疗。事实上现有已获批治疗晚期/复发宫颈癌的贝伐珠单抗联合化疗方案虽然显著延长了OS，但没有可预测疗效的标志物，并且具有更高的毒性（增加了3级不良反应发生率，更高的血栓栓塞，胃肠道事件和泌尿生殖器的瘘管）。
 
KEYNOTE-158研究更重要的意义在于鉴别了治疗前患者的PD-L1表达可做为免疫疗效预测标志物，PD-L1表达阳性患者对帕博丽珠单抗有更好的获益，代表着宫颈癌迈出了个体化治疗的第一步。
 
尤其是较长的应答持续时间和30%的疾病控制率值得强调，最近已有数据显示出长期获益和更长的OS，因此帕博丽珠单抗可能做为疾病控制和延长无症状生存时间的有效一种方法。
 
但另一方面，这项研究也有一些局限之处值得注意。
 
1、KEYNOTE-158是一项篮子试验，这种研究设计在多种癌种中聚焦一种靶向治疗，未考虑肿瘤内异质性和个体间的异质性，可能导致结果的偏倚和严重的间接性。而FDA加速批准帕博丽珠单抗治疗宫颈癌基于的数据是来自17个国家42个中心的77例PD-L1阳性宫颈癌患者。
 
比如，很难说哪种组织学亚型获益更多（鳞癌或腺癌），尽管KEYNOTE-158的入组标准是组织学或细胞学确认的鳞状细胞癌，但实际上仍然有1例腺鳞癌和5例腺癌患者入组，这种未经解释的protocol修改自由可能是对科学质量评估的一个相关警告。
 
2、另外这项研究用于评估主要终点的数据收集时间设定为2023年8月。
 
3、最后，这项研究入组的患者中绝大多数为PD-L1表达阳性（83.7%），这一点也值得思考。从实际应用的角度来说，PD-L1表达界定的阈值不同可能会使得特异性更高，对疗效数据产生正向的影响。这些假想都需要进一步验证。
 
尽管试验设计仍有待说明，但KEYNOTE-158研究对于肿瘤患者人群仍然具有重大意义。对于晚期宫颈癌患者尤其是复发/转移患者急需新的治疗方案。
 
所有癌种都已经在向着精准治疗前进，对于宫颈癌这类极其难治和更有需求的癌症群体来说更应积极推进。NpT帝国网站管理系统
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参考文献

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1.  De Felice F, Marchetti C, Fagotti A, Scambia G.Immunotherapy in cervical cancer: the advent of precision medicine. Ann TranslMed 2020;8(12):773. doi: 10.21037/atm.2020.02.153.NpT帝国网站管理系统

2.  Hyun Cheol Chung, Willeke Ros, et al. Efficacyand Safety of pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical Cancer:Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study.NpT帝国网站管理系统

3.  Study of pembrolizumab (MK-3475) in ParticipantsWith Advanced Solid Tumors (MK-3475-158/KEYNOTE-158) （NCT02628067).NpT帝国网站管理系统